En studie som syftar till att bestämma protein C i blodet för diagnos möjliga orsaker utveckling av trombos och trombotiska komplikationer.
Ryska synonymer
Protein C; PS; koagulationsprotein C.
Synonymerengelsk
Protein C; PC; koagulationsprotein C.
Forskningsmetod
Kinetisk kolorimetrisk metod.
Vilket biomaterial kan användas för forskning?
Venöst blod.
Hur förbereder man sig ordentligt för forskning?
- Eliminera fet mat från kosten i 24 timmar före studien.
- Eliminera fysisk och känslomässig överbelastning i 30 minuter före studien.
- Rök inte på 30 minuter före studien.
Allmän information om studien
Protein C är ett av de viktigaste proteinerna - faktorer i blodets antikoagulerande (antikoagulerande) system. Syntesen av detta protein sker i levern och är vitamin K-beroende. Protein C är i konstant cirkulation i blodet i ett inaktivt tillstånd. Dess aktivering sker under påverkan av ett komplex av trombin och trombomodulin på ytan av intakta endotelceller och blodplättar. I sin aktiva form förstör och inaktiverar protein C delvis de icke-enzymatiska koagulationsfaktorerna Va och VIIIa. Implementeringen av den enzymatiska verkan av protein C sker i närvaro av dess kofaktor - protein S. Det är vitamin K - en beroende icke-enzymatisk kofaktor som syntetiseras i levern och cirkulerar i blodomloppet. Som ett resultat av de beskrivna interaktionerna hämmas blodkoagulationsprocesserna, och processerna i det antikoagulerande systemet (fibrinolys) aktiveras indirekt.
Att bestämma koncentrationen eller aktiviteten av protein C i blodet är viktigt vid diagnosen av olika patologiska tillstånd och sjukdomar. En minskning av dessa indikatorer kan vara associerad med en kränkning av syntesen av protein C, dess snabba konsumtion eller med en kränkning av proteinstrukturen och dess funktionella underlägsenhet. Protein C-syntes kan minskas som ett resultat av medfödd brist, vitamin K-brist, leverpatologier, kränkning av dess syntetiska funktion, under neonatalperioden och hos äldre. Överdriven proteinkonsumtion kan uppstå med trombos, tromboembolism, konsumtionskoagulopati, disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom (DIC), efter större operationer och skador. Brott mot den funktionella aktiviteten av protein C kan observeras när man tar antikoagulerande läkemedel, särskilt när warfarin tas oralt. En ökning av koncentrationen av protein C kan observeras under graviditet, när man tar p-piller baserade på östrogener och med njursjukdomar.
Medfödd brist på protein C förekommer i 0,2-0,5 % av fallen och kännetecknas av ett allvarligt förlopp. Det kräver förebyggande och terapeutiska åtgärder för att förhindra utvecklingen av trombos och dödliga komplikationer. En sällsynt variant av homozygot protein C-brist manifesteras av fulminant DIC hos nyfödda och kräver akuta diagnostiska åtgärder och behandling.
Hos gravida kvinnor leder protein C-brist till ett antal allvarliga patologiska processer och komplikationer. Trombos och tromboembolism kan utvecklas med skador på de djupa venerna i de nedre extremiteterna, bäckenorganen, hjärnkärlen och en komplikation i form av lungemboli är möjlig. Det kan förekomma intrauterin tillväxthämning hos fostret till följd av placentainsufficiens, spontana aborter och upprepade missfall. Risken att utveckla havandeskapsförgiftning, eklampsi och DIC är ökad.
Vid intag av indirekta antikoagulantia och med en signifikant minskning av protein C-aktivitet till eller mindre än 50 % av normen, kan hudnekros utvecklas. Sådan "warfarin-nekros" är sällsynt, men kännetecknas av ett allvarligt förlopp och kräver noggrann hantering. medicinsk övervakning. Därför rekommenderas det att utföra behandling med indirekta antikoagulantia under kontroll av aktiviteten av protein C. Kontroll och upprepade bestämningar av protein C bör utföras minst en månad efter utsättande av läkemedlen.
De huvudsakliga manifestationerna av protein C-brist är arteriell och venös trombos av olika lokalisering. Hjärtinfarkt, stroke, lungemboli kan förekomma i frånvaro av andra predisponerande faktorer och hos individer ung ålder. Bestämning av koncentrationen/aktiviteten av protein C kan också rekommenderas för onkologiska sjukdomar, purulenta inflammatoriska sjukdomar, sepsis och septiska processer.
Vad används forskning till?
- För att diagnostisera koncentrationen eller aktiviteten av protein C;
- Att diagnostisera koncentrationen eller aktiviteten av protein C för att identifiera orsakerna till trombofili och trombotiska komplikationer;
- Att identifiera möjliga orsaker till arteriell och venös trombos av olika lokaliseringar, särskilt hos unga människor;
- Att diagnostisera orsakerna till trombotiska komplikationer under graviditeten;
- Att diagnostisera möjliga orsaker till trombotiska komplikationer hos nyfödda, i den komplexa diagnosen av medfödd protein C-brist;
- För diagnos av protein C vid behandling av indirekta antikoagulantia, warfarin;
- För diagnos av protein C vid onkologiska, purulenta inflammatoriska sjukdomar, sepsis.
När är studien planerad?
- På omfattande undersökning för att identifiera orsakerna till trombos (bestämning av antitrombin III, protein S, etc.);
- På kliniska manifestationer arteriell och venös trombos: hjärtinfarkt, stroke, lungemboli, djup ventrombos i de nedre extremiteterna, bäckenorganen, etc.;
- Med symtom på medfödd trombos, förmodligen förknippad med protein C-brist;
- Med graviditetspatologier: havandeskapsförgiftning, eklampsi, DIC, intrauterin tillväxthämning, spontana aborter, upprepade missfall;
- I terapi med indirekta antikoagulantia, warfarin; med utvecklingen av warfarin hudnekros;
- Med vitamin K-brist, leverpatologier;
- Med onkologiska, purulenta-inflammatoriska sjukdomar, sepsis.
Vad betyder resultaten?
Referensvärden
|
Ålder |
Referensvärden |
|
28 dagar - 3,5 månader. |
|
|
6 månader - 1 år |
|
|
Över 16 år gammal |
Orsaker till att öka protein C-nivåerna:
- Graviditet;
- tar östrogena läkemedel;
- Njursjukdomar.
Orsaker till låga protein C-nivåer:
- Medfödd brist på protein C;
- Vitamin K-brist;
- leverns patologi;
- Trombos, tromboembolism;
- Disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom (DIC);
- Stor operation, trauma;
- Tar antikoagulerande läkemedel, särskilt warfarin;
- Purulenta inflammatoriska sjukdomar;
- Sepsis;
- Onkologiska sjukdomar.
Vad kan påverka resultatet?
Tar antikoagulerande läkemedel av indirekt verkan, warfarin.
Viktiga anteckningar
- Att bestämma nivån av protein C rekommenderas tillsammans med komplex laboratoriediagnostik av andra indikatorer på blodkoagulation och antikoagulationssystem.
- Det rekommenderas att utföra behandling med indirekta antikoagulantia under kontroll av aktiviteten av protein C. Kontroll och upprepade bestämningar av protein C bör utföras minst en månad efter utsättande av läkemedlen.
- Protein S fri
- Antitrombin III
- Antikoagulant mot lupus
- Koagulogram nr 1 (protrombin (enligt Quick), INR)
- trombintid
- Koagulogram nr 2 (protrombin (enligt Quick), INR, fibrinogen)
- Koagulogram nr 3 (protrombin (enligt Quick), INR, fibrinogen, ATIII, APTT, D-dimer)
- Anti-Annexin V klass IgG antikroppar
Vem beställer studien?
Allmänläkare, allmänläkare, hematolog, gynekolog, neonatolog, barnläkare, obstetriker-gynekolog, kirurg, anestesiolog-återupplivningsläkare.
Litteratur
- Dolgov V.V., Menshikov V.V. Klinisk laboratoriediagnostik: nationella riktlinjer. - T. I. - M. : GEOTAR-Media, 2012. - 928 sid.
- Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo Harrisons principer för internmedicin, 17:e upplagan, 2009.
- Christiaans SC, Wagener BM, Esmon CT, Pittet JF Protein C och akut inflammation: ett kliniskt och biologiskt perspektiv / Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013 1 okt;305(7):L455-66.
- Bouwens EA1, Stavenuiter F, Mosnier LO Mekanismer för antikoagulerande och cytoprotektiva effekter av protein C-vägen / J Thromb Haemost. 2013 Jun;11 Suppl 1:242-53.
Metod för bestämning
Automatisk analysator av parametrarna för koagulationssystemet ACL TOP, metod - kinetisk kolorimetrisk.
Material under studie Plasma (citrat)
En av de viktigaste naturliga koagulationshämmarna.
Protein C är en av de viktigaste fysiologiska koagulationshämmarna. I sin aktiva form klyver den och inaktiverar koagulationsfaktorerna VIIIa och Va (men inte faktor V Leiden). Protein C uppvisar antikoagulerande aktivitet, aktiverar indirekt fibrinolys, begränsar trombens storlek. In vivo aktiveras protein C av trombin, upprepade gånger accelererat av ett komplex av trombin och trombomodulin (ett protein på ytan av endotelceller).
Den antikoagulerande aktiviteten hos protein C förstärks av dess kofaktor - . Protein C syntetiseras i levern och är ett vitamin K-beroende protein, så dess aktivitet beror också på vitamin K-brist och oral antikoagulantbehandling. Protein C-nivåer hos nyfödda och barn yngre ålder fysiologiskt lägre än hos vuxna på grund av leverns omogenhet. Medfödd brist på protein C är associerad med en tendens till allvarliga trombotiska störningar. Bland medfödda arter brist på fysiologiska antikoagulantia, såsom antitrombin III-brist, protein C-brist, protein S-brist - protein C-brist är vanligast (0,2-0,4% av befolkningen). Homozygota tillstånd uppträder i tidig barndom fulminant purpura hos nyfödda och ofta är dödliga, är nivån av protein C hos sådana nyfödda på en oupptäckbar nivå.
Patienter med protein C-brist är vanligtvis heterozygota, där trombos inte uppträder före det andra eller tredje decenniet av livet. Bland dem kan cirka 5% också ha en faktor V-mutation (faktor V Leiden) i ett heterozygott tillstånd. Förekomsten av denna mutation anses vara en riskfaktor för utveckling av tidig trombotisk patologi (se genetiska studier, trombofili, test nr 7171). Protein C-brist är förknippat med en ökad risk för graviditetskomplikationer (djup ventrombos, havandeskapsförgiftning, intrauterin tillväxthämning och återkommande missfall). Det finns en ökad risk att utveckla warfarin-inducerad hudnekros. Effekten av riskfaktorer förknippade med dåliga vanor förvärras.
Medfödda bristtillstånd kan diagnostiseras när orsakerna till förvärvad protein C-brist har uteslutits. Studien av protein C för detta ändamål rekommenderas inte under akut sjukdom/akuta trombotiska episoder, på grund av konsumtion av protein C, såväl som hos patienter som får oral antikoagulantia (warfarin sänker protein C-nivåerna).
Omtestning av protein C rekommenderas efter avslutad oral koagulantbehandling (helst en månad efter avslutad behandling), i samband med undersökning av familjemedlemmar. Hos heterozygoter för protein C-brist överlappar värdena delvis med det normala referensintervallet. Brott mot protein C-aktivering inträffar under patologiska tillstånd associerade med närvaron av faktorer som hypoxi, endotoxin, interleukin-1, tumörnekrosfaktor alfa, höga nivåer av homocystein (som alla påskyndar koagulering genom att inducera vävnadsfaktoruttryck och undertrycka transkription) av trombomodulin av endotelceller).
Det informativa värdet av protein C-testning för prognostiska ändamål i septiska tillstånd (kännetecknas av ökad konsumtion, förstörelse och försämrad syntes av protein C) har visats. Protein C aktivitetsnivå< 40%, а также снижение более чем на 10% за 1 день при сепсисе коррелирует с неблагоприятным прогнозом.
Litteratur
Shorr A.F. R92 Protein C-koncentrationer vid svår sepsis: en tidig riktningsförändring i plasmanivåer förutsäger utfallet Critical Care 2006,10: R92 http://ccforum.com/content/10/3/R9.
Metodiskt material reagenstillverkare.
Protein Cär ett protein med antikoagulerande aktivitet, en av huvudfaktorerna i det antikoagulerande systemet som håller blodet i flytande tillstånd. Denna indikator har ett oberoende diagnostiskt värde, men används oftare tillsammans med bestämning av protein S i blodomloppet. Huvudindikationerna för utnämningen av analysen är trombos eller misstanke om ärftlig trombofili. För analys används plasma isolerad från venöst blod. Oftast utförs studien med den kinetiska kolorimetriska metoden. Utbudet av normativa indikatorer för vuxna: aktivitet - från 70 till 140%; koncentration från 2 till 6 mg/l. Beroende på laboratorium och metod är analystiden från 1 till 14 dagar.
Protein C är ett protein med antikoagulerande aktivitet, en av huvudfaktorerna i det antikoagulerande systemet som håller blodet i flytande tillstånd. Denna indikator har ett oberoende diagnostiskt värde, men används oftare tillsammans med bestämning av protein S i blodomloppet. Huvudindikationerna för utnämningen av analysen är trombos eller misstanke om ärftlig trombofili. För analys används plasma isolerad från venöst blod. Oftast utförs studien med den kinetiska kolorimetriska metoden. Utbudet av normativa indikatorer för vuxna: aktivitet - från 70 till 140%; koncentration från 2 till 6 mg/l. Beroende på laboratorium och metod är analystiden från 1 till 14 dagar.
Protein C är en fysiologisk koaguleringshämmare. I den aktiva fasen kan den klyva och inaktivera koagulationsfaktorerna VIIIa och Va. Protein C är ett antikoagulant, därför främjar det aktiv fibrinolys och en minskning av blodproppar i storlek. Intracellulärt kan protein C endast aktiveras av trombin eller trombin i kombination med trombomodulin. Den antikoagulerande effekten av protein C förstärks av en kofaktor, protein S. Protein C syntetiseras i levern (hepatocyter). Antikoagulanten anses vara ett vitamin K-beroende protein, så dess aktivitet varierar beroende på koncentrationen av vitamin K och heparinbehandling. På grund av leverns funktionella omognad är mängden protein C i blodet hos nyfödda och spädbarn upp till ett år lägre än referensvärdena för vuxna.
Det finns flera ärftliga störningar i syntesen av fysiologiska antikoagulantia. Jämfört med antitrombin III-brist och protein S-brist är protein C-brist den vanligaste (ca 0,3 % i befolkningen). Genetiskt ärftlig brist orsakar allvarliga trombotiska patologier. Homozygota förändringar kan orsaka uppkomsten av neonatal purpura fulminant i spädbarnsåldern, vilket i de flesta fall har död. Koncentrationen av protein C hos drabbade barn är nära noll.
Analyser för bestämning av protein C spelar ett viktigt diagnostiskt och prognostiskt värde inom obstetrik, eftersom tack vare testet kan farliga störningar under graviditeten identifieras. Till exempel, med antifosfolipidsyndrom, bildas antikroppar i blodet mot andra komponenter i det antikoagulerande systemet (protein C, trombomodulin och protein S). Detta syndrom är mycket farligt för fostret, eftersom det kan orsaka spontan abort eller för tidig födsel. Studien av protein C används också i stor utsträckning inom gynekologi, eftersom det hjälper till att diagnostisera ovariellt hyperstimuleringssyndrom hos kvinnor eller förutsäga misslyckade IVF-försök som inträffar när hemostasen är nedsatt. Vid operation används testet före operation för att upptäcka och beräkna risken för blödning.
Indikationer och kontraindikationer
Studien är föreskriven för misstänkt ärftlig trombofili, särskilt om familjen har släktingar som lider av denna patologi. För prognostiska ändamål kan analysen indikeras för att bedöma risken för att utveckla trombos eller tromboembolism innan man tar hormonella preventivmedel. Analysen används också för differentialdiagnos av störningar i koagulationssystemet (till exempel vid leversjukdomar eller i den postoperativa perioden). Studien ordineras som en del av graviditetsplanering eller vid vanligt missfall, samt innan behandling med indirekta antikoagulantia påbörjas.
Relativa kontraindikationer för studiet av protein C-nivåer är den akuta fasen av en infektionssjukdom, sepsis eller akut trombos. När du tar orala preventivmedel eller antikoagulantia rekommenderas det inte heller att utföra ett test, eftersom resultaten inte kommer att vara tillförlitliga (warfarin minskar aktiviteten av protein C). I det här fallet måste du ta en paus i behandlingen, under vilken du bör genomföra en studie.
Förberedelse för analys och insamling av material
Testet använder plasma isolerad från venöst blod. Den placeras i ett "citrat"-rör och transporteras vid behov i en speciell låda till laboratoriet. Innan man tar biomaterialet bör laboratorieassistenten fråga patienten om att ta mediciner som kan påverka analysresultatet. Studien rekommenderas att utföras på morgonen, eftersom det finns dagliga rytmer där biokemiska parametrar förändras. Man tror att referensnormerna återspeglar de statistiska resultaten när blod tas under den första halvan av dagen.
Patienten rekommenderas också att avstå från fet mat och sockerhaltiga drycker. Du kan bara dricka icke-kolsyrat vatten. Om möjligt bör fysisk och emotionell stress undvikas, vilket bidrar till uppkomsten av biokemiska förändringar. Det är förbjudet att dricka alkohol och röka 2-3 timmar innan analysen tas. Fysioterapi och instrumentella procedurer orsakar tillfälliga förändringar i laboratorieparametrar, så det är viktigt för patienten att donera blod i förväg för bestämning av protein C.
Den kolorimetriska kinetiska forskningsmetoden anses vara den vanligaste. Med den kinetiska metoden används 2 kontrollplasma för intern kvalitetskontroll: en med normala indikatorer och den andra med patologiska. Denna metod består i att mäta absorptionen av monokromt ljus (vanligtvis 540 nm våglängd). När ljus passerar genom kyvetten sker en reaktion för att bilda en kromofor substans. Absorptionshastigheten är direkt proportionell mot nivån av protein C i den studerade plasman. Tiden för analysen är 1 arbetsdag (kan förlängas upp till 7-14 dagar beroende på laboratoriets arbetsbelastning).
Normala värden
Protein C kan mätas i två enheter: aktivitet definieras som procent (%) och koncentration i mg/l (milligram per liter). Hos spädbarn under ett år och nyfödda är protein C-aktiviteten lägre på grund av otillräcklig syntes av antikoagulantia i levern, vilket anses vara en normal variant. Referensprotein C-koncentrationer hos vuxna varierar från 2 till 6 mg/L.
Antikoagulerande aktivitet beror på ålder:
- nyfödda (1 dag) - 26-44%;
- nyfödda (dag 5) - 31-53%;
- nyfödda (30 dagar) - 32-54%;
- spädbarn (3 månader) - 41-67%;
- spädbarn (6 månader) - 48-70%;
- barn från 1 år och vuxna - 70-140%.
En ökning av blodnivåerna
Huvudorsaken till ökningen av koncentrationen av protein C i blodet är användningen av orala preventivmedel, på grund av vilket balansen i koagulations- och antikoaguleringssystemen störs. En annan orsak till ökningen av koncentrationen av protein C i blodet är graviditetsperioden. Om en gravid kvinna tidigare har diagnostiserats med trombos i venerna i de nedre extremiteterna, bör läkaren ge en remiss för studien, även om den inte ingår i screeningprogrammet. Vanligtvis förhöjd nivå antikoagulantia har inget viktigt diagnostiskt värde.
Minskade blodnivåer
Den främsta orsaken till minskningen av koncentrationen av protein C i blodet är strukturella abnormiteter i genen för koagulationsfaktor V. Den ärftliga formen av trombofili visar sig hos en patient från födseln. Förvärvad antikoagulantbrist kan vara akut eller kronisk, tillfällig eller långvarig. Förekommer med leversjukdom eller otillräcklig produktion av vitamin K (hepatit, cirros). I vissa fall hos vuxna leder förvärvad antikoagulantbrist inte till trombos, eftersom koncentrationen av koagulationsfaktorer också minskar. I barndom Förvärvad protein C-brist kan uppstå på grund av tillägg av en bakterieinfektion (till exempel med hjärnhinneinflammation), när toxiner ökar risken för trombos.
Orsaken till en minskning av koncentrationen av protein C i blodet kan också vara behandling med warfarin. Koncentrationen av protein C sänks alltid hos patienter till vilka det ordinerats, därför är det inte tillrådligt att genomföra en studie under behandlingen för att bestämma nivån av denna fysiologiska koaguleringshämmare. Om det är nödvändigt att kontrollera antikoagulantiabehandlingen avbryts warfarin 2 veckor före analysen. Om det under perioden för tillbakadragande av warfarin finns en risk för exacerbation av trombos, kan läkaren ordinera ett lågmolekylärt heparinpreparat.
Behandling av avvikelser från normen
Analys för att bestämma koncentrationen av protein C är viktig i klinisk praxis, speciellt för patienter med trombos eller ärftliga sjukdomar förknippade med störningar av det antikoagulerande systemet. För att snabbt korrigera fysiologiska avvikelser från normen är det viktigt att öka immuniteten, följa en diet, normalisera drickregim, röra sig mer och aktivt engagera sig i sport. Efter mottagandet av resultatet av analysen för att bestämma aktiviteten av protein C, bör du omedelbart kontakta din läkare: flebolog, gynekolog, kirurg, hepatolog, nefrolog, specialist på infektionssjukdomar. För att snabbt normalisera patientens tillstånd kan läkaren ordinera injektioner av natriumheparin eller warfarin.
Vid sjukdomar i njurar, lever, endokrina systemet, infektionsprocesser, indikeras bestämning av blodprotein. Denna analys är en del av en biokemisk studie. C-reaktivt protein - en indikator på aktiviteten av den inflammatoriska processen, används i diagnosen, bestämmer effektiviteten av behandlingen, risken för hjärt-kärlsjukdom. C- och S-proteiner återspeglar blodets antikoagulantiasystem.
Läs i den här artikeln
Definition av villkor
Ett blodprov för proteininnehåll ingår i en biokemisk studie. Det är föreskrivet för många sjukdomar. För att förstå huvudnamnen som finns i de erhållna resultaten måste du känna till innebörden av några termer:
- protein totalt, protein totalt- summan av innehållet av albuminer och globuliner, den totala koncentrationen av proteiner;
- C-reaktivt protein (uttalas "c")- en indikator på intensiteten av den inflammatoriska processen;
- C-protein- hämmar bildandet av blodproppar, har en effekt motsatt koagulationsfaktorer (proteiner som förtjockar blodet);
- S-protein- ökar aktiviteten av C-protein;
- blod för eosinofilt katjoniskt protein undersöks vid allergiska sjukdomar för att diagnostisera och fastställa svårighetsgraden.
Blodproteinanalys
Plasmaprotein representeras huvudsakligen av albuminer och globuliner. De första bildas av levern och utgör cirka 60 % av det totala blodproteinet. Globuliner, förutom levern, produceras av celler immunförsvar. En kirurg, kardiolog och nefrolog kan utfärda en remiss för analys. Den totala proteinhalten i blodet är en del av en biokemisk standardstudie.
Indikationer och uppförande
Patologiska tillstånd där halten av proteiner i blodet kan vara av diagnostiskt värde, är:
- frekventa subkutana blödningar, blödningsbenägenhet;
- uppkomsten av blod i avföringen;
- minskad urinproduktion, svullnad av benen, smärta i nedre delen av ryggen, ben;
- svält, avmagring;
- misstanke om onkologiska och autoimmuna processer;
- insufficiens av lever- och njurfunktion;
- infektionssjukdomar;
- brännskador.
Blodprov från en ven För analys behövs venöst blod, taget efter en 10-timmars paus i maten. På morgonen på studiedagen kan du bara dricka rent vatten.
Normen när den sänks och ökar i blodet
Resultaten av analysen för innehållet av blodprotein jämförs med tabellerna, som anger värden som motsvarar ålder. Så till exempel för nyfödda anses från 45 till 67 g / l vara normen och för vuxna - 64 - 84 g / l. Indikatorerna ökas när:
- uttorkning (svår diarré eller kräkningar, omfattande termisk brännskada, ketoacidos vid diabetes, hyperosmolär koma);
- akuta och kroniska infektioner;
- bindvävssjukdomar (lupus erythematosus, sklerodermi, reumatism);
- myelom.
En minskning av koncentrationen av proteiner i blodet kan bero på följande skäl:
- brist på intag under svält, akut pankreatit, tarmsjukdomar, parenteral näring;
- leverskada - cirros, tumör, hepatit, förgiftning;
- förlust på grund av blödning, nefrit, amyloidos i njurarna, nefropati, brännskador;
- proteinnedbrytning under långvarig feber, trauma, tyreotoxikos, överdriven fysisk aktivitet, onkologi;
- riklig administrering av lösningar under infusionsbehandling;
- långvarig användning av steroidhormoner, anabola;
- övergången av blodplasma till pleura-, buk- eller perikardhålan med betydande utgjutning (utsöndring).
Blod består inte bara av välkända celler - erytrocyter, leukocyter, utan också olika organiska föreningar som i sin struktur är relaterade till proteinämnen När behövs ett protein C- och protein S-test?
En av huvudfaktorerna för kroppens antikoagulantsystem är protein C. Det förhindrar bildandet av en blodpropp. Dess kofaktor, protein S, har också ett diagnostiskt värde.Detta protein förstärker verkan av protein C och upprätthåller blodets flytbarhet. De bildas i levern, deras syntes beror på innehållet av vitamin K i kroppen och intaget av läkemedel som verkar på trombos.
Indikationer för diagnos av dessa indikatorer är:
- frekvent venös eller arteriell trombos hos unga patienter;
- missfall;
- behandling med antikoagulantia (före användning);
- postoperativ period;
- misstanke om ärftlig trombofili;
- leversjukdom.
Normala nivåer av protein C för barn under 1 år och vuxna är från 70 till 140 procent, och protein S är 20 - 25 mg/l. Studien av dessa indikatorer utförs vanligtvis under koagulogrammet.
Dessa värden minskar när:
- medfödd brist ();
- kränkning av levern;
- hög konsumtion vid intravaskulär koagulation;
- infektioner, inklusive HIV;
- njursjukdom;
- maligna neoplasmer.
C-protein reduceras alltid mot bakgrund av appliceringen. En ökning av nivån av detta protein har inget diagnostiskt värde.
C-reaktivt protein - en markör för inflammation
Efter penetration av ett främmande protein (virus, bakterie) ökar bildningen av C-reaktivt protein i levern. I början kan det överskrida normen med tiotals och till och med hundratals gånger. Detta protein är "bra" (ökar immunförsvaret) och "dåligt" (stör tillståndet i blodkärlens inre slemhinna, stimulerar spasmer).
Indikationer för analys:
För alla ålderskategorier bör koncentrationen av detta protein inte överstiga 5 mg / l. Under graviditeten är en ökning med upp till 20 mg / l tillåten. För patologiska tillstånd är det viktigt att ta hänsyn till de dynamiska förändringarna i indikatorn, eftersom de återspeglar försämringen eller förbättringen av patientens tillstånd. Höga värden av C-reaktivt protein förekommer med:
- sjukdomar i matsmältningssystemet;
- akut och kronisk inflammation;
- reumatism och autoimmuna sjukdomar;
- amyloidos;
- transplantatavstötning;
- maligna neoplasmer och metastaser;
- virala och bakteriella infektioner;
- septisk process;
- djupa brännskador;
- efter operationer;
- tuberkulos;
- hjärnhinneinflammation.
D.H. Khizroeva, I.A. MIKHAILIDI, N.S. STULYOVA
Första Moscow State University uppkallat efter I.M. Sechenov, 119991, Moskva, st. Trubetskaya, d. 8, byggnad 2
Khizroeva Jamilya Khizrievna 1
Stuleva Nadezhda Sergeevna- Kandidat för medicinska vetenskaper, assistent vid institutionen för obstetrik och gynekologi, fakulteten för förebyggande medicin, tel. +7-915-361-90-73, e-post: 1
Mikhailidi Irina Archimedovna- Doktorand vid institutionen för obstetrik och gynekologi, fakulteten för förebyggande medicin, tel. +7-903-798-08-97, e-post: 1
Aktiverat protein C (APC), interagerar med endotelprotein C-receptorn (EPCR)), proteasaktiverade receptorer (PAR), apolipoprotin E2-receptorn och integriner, har olika effekter på hemostassystemet (antikoagulerande effekt) och kroppens immunförsvar (cytoskyddande effekt). Vikten av protein C-systemet visas bäst av de protrombotiska och inflammatoriska komplikationer som är förknippade med protein C-brist eller dysfunktion, som i klinisk praxis visar sig som ischemisk stroke, inflammatorisk sjukdom, ateroskleros, vaskulära komplikationer och obstetriska problem. Studien och förståelsen av APCs biologiska funktion gör det möjligt att kontrollera koagulation och inflammation och att hitta användningen av protein C-preparat som antikoagulant och cytoprotektor i en läkares kliniska praxis.
Nyckelord:aktiverat protein C, endotelprotein C-receptor, faktormutationVLeiden, APC-resistens, trombos.
D.Kh. KHIZROEVA, jag.A. MIKHAYLIDI, N.S. STULEVA
JAG ÄR. Sechenov First Moscow State Medical University, 8-2 Trubetskaya St. , Moskva, Ryska federationen 119991
Betydelsen av protein C-bestämning i obstetrisk praktik
Khizroeva D. Kh.- Kandidat för medicinsk vetenskap, assistent vid Institutionen för obstetrik och gynekologi vid folkhälsofakulteten, +7-915-361-90-73, e-post:
Stuleva N.S.-Kandidat för medicinsk vetenskap, assistent vid Institutionen för obstetrik och gynekologi vid folkhälsofakulteten, +7-915-361-90-73, e-post: 1
Mikhaylidi I.A.- doktorand vid Institutionen för obstetrik och gynekologi vid folkhälsofakulteten, +7-915-361-90-73, e-post: 1
Aktiverat protein C (APC), interagerar med endotelprotein C-receptor (EPCR), receptorer, aktiverade av proteaser (PAR), apolipoprotina E2-receptor och integriner, har olika effekter på det hemostatiska systemet (antikoagulerande effekt) och immunsystemet (cytoskyddande effekt). Värdet av protein C visas bäst. med protrombotiska och inflammatoriska komplikationer orsakade av protein C-brist eller kränkning av dess funktioner, som i klinisk praxis uppträder som ischemisk stroke, inflammatorisk sjukdom, åderförkalkning, vaskulära komplikationer och obstetriska problem.Att lära sig och förstå den biologiska funktionen hos APC ger kontroll över koagulation och inflammation och förståelse för användningen av läkemedel med protein C som antikoagulant och cytoprotektor i klinisk praxis av en läkare.
nyckelord:aktiverat proteinC, endotelprotein C-receptor, faktor V Leiden-mutation,APC-resistens, tromboser.
Införandet av kunskap om teoretisk och klinisk hemostasiologi i klinisk praktik har avsevärt fördjupat vår förståelse av patogenesen av olika komplikationer i obstetrisk praktik. En av de viktiga komponenterna i hemostassystemet som reglerar både hemostas och det mänskliga immunsystemet som svar på vaskulära eller inflammatoriska skador är protein C-systemet.
Protein C-systemet är kroppens naturliga antikoagulerande system som reglerar koagulationen, upprätthåller blodflödet och förhindrar tromboser, vilket förhindrar kärlskador och stress. Nyckelproteaset i protein C-systemet är aktiverat protein C (APC). Protein C isolerades första gången 1975 av Dr Johan Stenflo, professor vid institutionen för klinisk biokemi vid Lunds universitet (Sverige). Dessförinnan, 1960, upptäcktes protein C av professor Seegers, som gav förnamnet till protein C - autoprotrombin IIa, eller koagulationsfaktor XIV. Senare isolerade professor Stenflo, som studerade protrombinprofilen, flera ämnen genom kromatografi och det tredje proteinet (topp C) var ett nytt vitamin K-beroende protein, som följaktligen kallades protein C. Stenflo fortsatte ytterligare studier av protein C i laboratorium för John Suttie i Madison, Wisconsin, där han arbetade med postdoktor Charles Esmon, som omvandlade det ursprungliga inaktiva proteinet C till dess aktiva form genom trypsin (men inte trombin eller faktor Xa) proteolys. Ytterligare försök att fastställa egenskaperna hos det nya proteinet och dess roll i reaktionerna av koagulation och trombocytaggregation ledde en grupp forskare från Seattle (Kisiel, Ericsson och Davie) till slutsatsen att trypsinaktiverat protein C inte ökar trombinbildningen eller trombocytaggregation, men uppvisar tvärtom ganska signifikant antikoagulerande effekt.
Förutom antikoagulerande aktivitet har aktiverat protein C cytoskyddande och antiinflammatoriska effekter på vaskulära endotelceller, neuronala celler och olika celler i det mänskliga immunsystemet. Dessa pleiotropa effekter av protein C-systemet på hemostas- och inflammationssystemet gav upphov till ny forskning och ledde till skapandet av rekombinant APC, som har funnit användning vid behandling av svår sepsis (PROWESStrial).
Den humana protein C-genen kodas på den andra kromosomen. Protein C (glykoprotein med en molekylvikt på 62 000 dalton, en prekursor för serinproteas) syntetiseras som en enkel polypeptidkedja innehållande en lätt kedja med en molekylvikt på 21 000 dalton och en tung kedja med en molekylvikt på 41 000 dalton disulfidbindning. Enligt aminosyrasekvensen och strukturen är den mycket homolog med trombin och andra vitamin K-beroende koagulationsfaktorer - FVII, FIX, FX. Dess lägsta koncentration i blodplasma hos friska människor är cirka 3 mg / ml, vilket motsvarar 60 nmol / l.
Protein C syntetiseras i levern och består av lätta och tunga kedjor, molekylvikten är 62 000 Da. Fysiologisk proteolytisk aktivering av protein C av trombin sker på ytan av endotelceller med deltagande av trypsin och två membranreceptorer, trombomodulin och endotelprotein C-receptor (EPCR). Trombomodulin är en trombinreceptor med hög affinitet. Som ett resultat av en förändring i konformationen av det aktiva centret ändrar trombin associerat med trombomodulin riktningen för dess verkan. Trombin blir känsligare för inaktivering av antitrombin III och förlorar fullständigt förmågan att interagera med fibrinogen och aktivera blodplättar. I komplex med trombin fungerar trombomodulin som en kofaktor, som påskyndar aktiveringen av protein C. EPCR är en nyckelprotein C-receptor för att reglera olika handlingar av aktiverat protein C (APC). Bindningen av trombin till trombomodulin främjar aktiveringen av protein C. Denna reaktion förstärks när protein C är lokaliserat på endotelytan i samband med EPCR (Fig. 1). Till exempel är aktivering av protein C av trombin-trombomodulin-komplexet 1000 gånger större än aktivering av enbart trombin i frånvaro av TM, och den förstärks 10-20 gånger mer när protein C kopplas till dess EPCR-receptor.
Bild 1.
Föreningar och effekter av protein C-systemet. De tre huvudsakliga protein C-reaktionerna, avbildade från vänster till höger, är protein C-aktivering, protein C-antikoaguleringsvägen och protein C-cytoskyddsvägen. Till vänster, protein C-aktivering. Fysiologisk aktivering av protein C (Pc) av trombinkomplexet (Iia)-trombomodulin (TM) på ytan av endotelceller främjas av EPCR. I mitten finns den antikoagulerande vägen för protein C. APC utövar sin antikoagulerande verkan genom proteolytisk inaktivering av Fva och Fviiia, med hjälp av Ps på negativt laddade fosfolipidmembran. Till höger, den cytoprotektiva vägen för protein C. APC kopplad till EPCR klyver Par1 för att initiera intracellulära signalvägar med utveckling av en cytoprotektiv effekt som inkluderar antiinflammatorisk och anti-apoptotisk aktivitet, störning av genuttrycksprofilen och barriärskyddande handlingar.
Dissociation av APC från EPCR resulterar i dess frisättning till plasma, där APC inaktiveras av plasmaserinproteashämmare (serpins), inklusive proteinas a1-hämmare (a1-PI), plasminogenaktivatorhämmare I (PAI-I), protein C-hämmare (PCI) ), etc. PCI-medierad inhibering av APC förstärks av verkan av heparin, medan bildningen av APC-PAI-I-komplexet accelereras av vitronektin. PCI kan också undertrycka bindningen av trombin till TM. Upptäckten av protein C-hämmaren PCI på platser för hjärnskada hos sklerospatienter fick forskare att undersöka den potentiella effekten av APC hos möss med skleros och sklerosliknande sjukdomar.
Neutralisering av PAI-I i kombination med APC ökar den fibrinolytiska potentialen. Terapeutisk administrering av höga doser av APC är associerad med stimulering av fibrinolys. En annan mekanism för att förbättra processen för fibrinolys av aktiverat protein C är associerad med den antikoagulerande effekten av APC på trombinbildning, vilket leder till en minskning av aktiveringen av TAFI (trombinaktiverad fibrinolysinhibitor) av trombin-TM-komplexet.
Antikoagulerande aktivitet av protein C
Som ett antikoagulerande enzym inaktiverar APC faktorerna Va (FVa) och VIIIa (FVIIIa) genom proteolytisk proteolys. Cirkulerande inaktiv faktor V har potential att uppvisa prokoagulerande eller antikoagulerande aktivitet beroende på modifiering av pro- eller antikoagulerande enzymer. Under påverkan av trombin bildas aktiv faktor V, som har prokoagulerande aktivitet. Efter proteolytisk inaktivering av aktiverat protein C, omvandlas FVa till inaktiv faktor FVi. Klyvning av FVa av aktiverat protein C börjar vid Arg 506-stället, varefter FVa förlorar sin förmåga att interagera med FXa. Fullständig inaktivering av FVa sker efter klyvning vid position Arg 306. Eftersom FVa ökar protrombinasproduktionen med ~10 000 gånger, minskar inaktivering av FVa av APC effektivt trombinproduktionen. Inaktivering av faktorerna FVa och FVIIIa på negativt laddade fosfolipidmembran utförs med hjälp av kofaktorer - protein S och faktor V (Fvac). Vikten av protein S bekräftas av det faktum att dess brist i humant blod åtföljs av tromboemboliska komplikationer. FVac bildas vid aktivering av faktor V av aktiverat protein C och har antikoagulerande aktivitet. Samtidigt bildas också kofaktorn av aktiverat protein C, som tillsammans med protein S deltar i inaktiveringen av FVIIIa. Klyvning vid Arg 506-stället är också fundamentalt viktigt för uppkomsten av APC-kofaktoraktivitet. Faktor FVac under påverkan av trombin omvandlas till en inaktiv faktor FVi.
Enligt FV är FVIIIa en viktig kofaktor för tinaskomplexet, vilket ökar produktionen av faktor Xa (FXa) ungefär 200 000 gånger. Enligt FVa sker inaktivering av FVIIIa av APC efter klyvning vid Arg336 och Arg562. Till skillnad från FVa resulterar klyvning av FVIIIa på vilket ställe som helst i en fullständig förlust av aktivitet. PS och FVac, men inte FVa, ger förstärkt APC-medierad inaktivering av FVIIIa.
Cytoskyddande egenskaper hos ARS på grund av dess förmåga att hämma uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner, adhesiva molekyler och förhindra leukocytadhesion. Funktionerna av aktiverat protein C (APC) som en inflammationsmodulator realiseras genom dess receptorer - endotelreceptorn EPCR och den proteasaktiverade receptorn 1 (PAR1) på endotelceller, monocyter och andra celler. APC hämmar apoptos och blockerar inflammation genom att ändra genuttrycksprofilen i endotelceller, minskar produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner av aktiverade monocyter och skyddar endotelbarriärfunktionen. APC inducerar skyddande gener genom att aktivera antingen EPCR- eller EPCR-PAR1-receptorkaskaden. APC-medierad cytoprotektiv signalering kräver samlokalisering av PAR1 och EPCR i caveolin-1-rika lipidaggregationer eller kaveoler, möjligen ett resultat av EPCR-fyllning och initieras vid den tidpunkt då EPCR-bunden APC aktiverar PAR1. Förutom de många studier som indikerar att PAR1 och EPCR krävs för de skyddande effekterna av APC på celler, andra receptorer som sfingosin 1-fosfatreceptor 1 (S1P1), apolipoprotein E-receptor 2 (ApoER2), glykoprotein Ib, CD11b/CD18 (αMβ2; Mac-1; CR3), PAR-3 och Tie2 kan också, antingen ensamma eller tillsammans, främja APC-initierad signalering på endotelceller och andra celler. Cirka 20 gener är kända, vars uttryck ökas av APC och 20 gener, vars uttryck undertrycks av APC. De förra inkluderar gener med antiinflammatorisk och anti-apoptotisk aktivitet, de senare - med proinflammatoriska och pro-apoptotiska. APC har en antiinflammatorisk effekt på endotelceller och leukocyter. Effekten på endotelceller utförs genom att hämma frisättningen av pro-inflammatoriska mediatorer och reducera adhesionsmolekylerna i det vaskulära endotelet. Detta minskar vidhäftningen av leukocyter, infiltration i vävnader och begränsar fokus på förstörelse av underliggande vävnader. APC upprätthåller endotelets barriärfunktion och minskar kemotaxi. APC hämmar frisättningen av mediatorer av det inflammatoriska svaret i leukocyter såväl som i endotelceller, vilket minskar cytokinsvaret och minskar det systemiska inflammatoriska svaret, som ses vid sepsis. ARS har en neuroprotektiv effekt. Den anti-apoptotiska effekten av APC var anledningen till att förskriva rekombinanta APC-läkemedel i behandlingsregimen för sepsis, eftersom en minskning av graden av apoptos korrelerade med en högre överlevnad hos septiska patienter. APC skyddar endotelbarriären. Det är känt att störning av endotelbarriären och en motsvarande ökning av endotelpermeabilitet är associerad med ödem, hypotoni och inflammation som åtföljer sepsis.
Vikten av protein C-systemet illustreras bäst av de protrombotiska och pro-inflammatoriska komplikationer som är förknippade med protein C-brist eller dysfunktion vid tillstånd som ischemisk stroke, inflammatoriska sjukdomar, åderförkalkning, obstetriska problem med flera. Protein C-brist kan vara genetisk eller förvärvat.
Ärftlig protein C-brist är autosomalt dominant och ökar risken för trombos, vars grad beror på den homozygota eller heterozygota bäraren av mutationen. För närvarande är cirka 200 olika mutationer av protein C-genen kända. Vissa av dem leder till nästan fullständig förlust av genfunktion och utveckling av neonatal fulminant purpura, andra påverkar något proteinfunktionen och ökar risken för att utveckla trombofili något. Uttrycket av mutationer i protein C-genen verkar till stor del vara beroende av närvaron av andra, inklusive ärftliga, riskfaktorer, eftersom samma mutationer i olika familjer kan öka risken för trombos i ett hetero- eller endast homozygott tillstånd. Homozygot transport av protein C-brist är sällsynt och bidrar till utvecklingen av neonatal fulminant purpura eller DIC i spädbarnsåldern. MED hög nivå dödlighet i frånvaro av ersättningsterapi med protein C. Heterozygota bärare är benägna att få venös tromboembolism. Dessutom, hos heterozygota individer, kan warfarin orsaka ett liknande fenomen på grund av en kraftig minskning av nivån av protein C. Och trots warfarins antikoagulerande funktion provocerar det i denna situation en prokoagulant status och bidrar till trombos i små kärl av huden.
Det finns två typer av protein C-brist: Typ I (sann, kvantitativ) förekommer oftast och kännetecknas av en minskning av nivån av immunologisk och funktionell aktivitet hos protein C; typ II (dysfunktionell) - normal immunologisk och reducerad funktionell aktivitet av protein C.
Heterozygot protein C-brist förekommer hos 3,7% av individer med djup ventrombos i de nedre extremiteterna och 0,2-0,4% av den allmänna befolkningen. Protein C-brist ökar risken för trombos med 5-8 gånger.
Protein C är ett vitamin K-beroende glykoprotein. Protein C-brist är förknippat med en ökad risk för hudnekros hos patienter som tar warfarin. Protein C har en kort halveringstid på 6 timmar jämfört med andra vitamin K-beroende faktorer. Risken för warfarin hudnekros beror inte på arten av den underliggande sjukdomen och dosen av indirekt koagulant. Denna komplikation orsakas oftast av brist på protein C. Eftersom T1/2 av protein C är mycket kortare jämfört med T1/2 av koagulationsfaktorer, och warfarin undertrycker syntesen av alla vitamin K-beroende faktorer, hos individer med ärftlig protein C-brist , orsakar warfarin i första hand en kraftig minskning av koncentrationen av protein C. Detta leder till en tillfällig ökning av blodkoagulering och trombos i hudkärlen, följt av hudinfarkt.
Såsom beskrivits ovan aktiveras protein C av trombin bundet till trombomodulin på ytan av endotelceller. Endotelprotein C/aktiverad protein C-receptor (EPCR) är ett glykoprotein uttryckt på membranet av vaskulära endotelceller som binder specifikt och med hög affinitet till protein C och APC. För att fungera måste EPCR bindas till ett fosfolipidmembran som stabiliserar dess tredimensionella struktur. Bindningen av protein C till EPCR ökar dess aktivering under verkan av trombin-TM-komplexet. EPCR finns främst på membranet i stora kärl. Dessutom uttrycks det intensivt av syncytiotrofoblast, vilket förhindrar utvecklingen av trombos och spelar en roll för att upprätthålla graviditeten. I plasma hos vissa människor finns en löslig form av EPCR (sEPCR), som skiljer sig från vanlig EPCR genom att den saknar en transmembrandomän och en cytoplasmatisk svans. sEPCR binder protein C och APC med samma affinitet som EPCR, men denna bindning till APC hämmar protein Cs antikoagulerande aktivitet genom att blockera bindningen av APC till fosfolipidytan, vilket gör APC oförmögen att inaktivera Faktor Va. I motsats till den membranassocierade formen av EPCR ökar inte protein C associerat med sEPCR aktiveringen av protien C av trombin-TM-komplexet. sEPCR-beroende aktivering av protein C är däremot trombogen. Nedsatt EPCR-funktion kan bero på närvaron av mutationer/polymorfismer som leder till en minskning av mängden membran-EPCR (sådana punktmutationer är mycket sällsynta) och mutationer/polymorfismer i EPCR-genen som leder till en ökad blodnivå av den lösliga formen av EPCR (sEPCR). Cirka 13 polymorfismer är kända i EPCR-genen. Polymorfism i 6936 A/G-genen i EPCR-genen är associerad med en ökad risk för trombos, hjärtinfarkt och missfall. Det har också noterats att genpolymorfism kan spela en roll i utvecklingen av malariainfektion och är associerad med en större risk för cancer.
Aktiverad protein C-resistens (APC-R) betyder protein Cs oförmåga att klyva och inaktivera faktorerna Va och/eller VIIIa. En mängd olika utlösande faktorer kan orsaka protein C-resistens, som kan vara ärftlig eller förvärvad. Det vanligaste exemplet på genetiskt bestämd APC-R är faktor V Leiden-mutationen.
För första gången beskrevs resistens mot aktiverat protein C som orsak till ärftlig trombofili i tre olika familjer av den svenska forskaren Dahlbaecketal. år 1993. Denna mutation resulterar i störningar i protein C-systemets funktion, som är den viktigaste naturliga antikoagulantvägen. Som nämnts ovan, under normala förhållanden, hämmar APC koagulation genom att klyva ett begränsat antal peptidbindningar i både intakt och aktiverad faktor V (FV/FVa), såväl som i faktor VIII (FVIII/FVIIIa). APC-beroende FVa-klyvning stimuleras av protein S och proteolytiskt modifierad FV av APC. Normalt förmedlar faktor V således potentiellt två motsatta funktioner: a) prokoagulant - efter klyvning med trombin eller faktor Xa (FXa) och b) antikoagulant - efter klyvning med aktiverat protein C (APC). Den protrombotiska effekten av APC-R i Leiden FV-mutationen har minst två förklaringar:
- Försämrad FVa-nedbrytning av APC, medan den prokoagulerande effekten av det muterade FVa bevaras.
- Avbrott i FVIIIa-nedbrytning, eftersom normal FV-klyvning i Arg506-regionen krävs för FV:s synergistiska APC-kofaktoraktivitet tillsammans med protein S i faktor VIIIa-nedbrytning.
Tillsammans med effekterna av VLeiden-faktorn som beskrivs ovan är effekterna av denna mutation på fibrinolys också mycket betydande. De profibrinolytiska egenskaperna hos APC är nu välkända. Nedsatt profibrinolytiskt svar på APC hos FVLeiden-patienter är TAFI-beroende. Detta fenomen representerar en av de viktiga mekanismerna för den protrombotiska tendensen hos patienter med FVLeiden-mutationen.
Kort efter beskrivningen blev APC-resistens ganska vanlig (20-60%) bland patienter med trombos i västvärlden. Tvärtom, det har man inte hört talas om i Asien. Anledningen visade sig vara att FV:Q506-allelen, som orsakar APC-resistens, endast hittades i europeiska stamtavlor (vit ras), och saknas i lokalbefolkningen i Asien, Afrika, Amerika och Australien. Man tror att en enda mutation i genen som kodar för faktor V inträffade för cirka 30 000 år sedan, d.v.s. efter befolkningens migration från Afrika för 100 000 år sedan och segregeringen av asiater från européer. Detta förklarar mutationsfrekvensen i Europa och dess frånvaro i Japan och Kina, såväl som bland de lokala befolkningarna i Asien, Afrika och Amerika.
Risken för trombos vid APC-resistens är extremt hög. Bland patienter med denna komplikation är Leiden-mutationen 25-40%. Med denna mutation är risken för trombos nästan 8 gånger högre än i frånvaro av mutationen, och med homozygot transport är den nästan 90 gånger högre.
Enligt A. Gerhardtetal. (2000) observerades Leiden-mutationen hos 44 % av 119 kvinnor med tromboemboliska komplikationer under graviditeten.
Enligt J. Meinardietal. (1999), bland 228 bärare av mutationen är risken för abort 2 gånger högre än i gruppen kvinnor med missfall, men inte bärare av mutationen, 80 % av graviditetsförlusterna hos bärare av mutationen var under första trimestern och upp till 16 veckor.
I en nyligen genomförd studie av Bare S.N. etal. (2000) rapporterade att risken för missfall och infertilitet är 2,5 gånger högre för bärare av VLeiden-mutationen.
Antifosfolipidantikroppar (APA) har förmågan att hämma protein C-systemet på flera sätt (Fig.):
1) hämma bildningen av trombin, en aktivator av protein C (trombinparadox);
2) hämma aktiveringen av protein C genom effekten på trombomodulin (antikroppar mot trombomodulin);
3) inhibera APC-aktivitet (förvärvad APC-resistens), vilket kan uppnås: a) genom inhibering av proteinsammansättningen av protein C-komplexet på de anjoniska ytorna av fosfolipidmatriser; b) genom direkt hämning av APC-aktivitet; c) genom inhibering av kofaktorer Va och VIIIa;
4) antikroppar påverkar protein C- och/eller protein S-nivåer (förvärvad brist).
Den så kallade trombinparadoxen är förknippad med att trombin har både anti- och protrombotiska egenskaper i hemostassystemet. Vid låga koncentrationer av trombin manifesteras övervägande aktivering av det naturliga antikoaguleringsmedlet, protein C. För närvarande är trombin ett antitrombotiskt medel. När mer trombin bildas omvandlas fibrinogen till fibrin och FVa och FVIIIa aktiveras: trombin uppvisar protrombotiska egenskaper. AFA hämmar de låga nivåerna av trombinbildning som normalt ses och minskar nivåerna av cirkulerande aktiverat protein C (APC). Efter skada på kärlväggen blir nivån av cirkulerande APC otillräcklig för att förhindra okontrollerad trombbildning, och den hemostatiska balansen skiftar till den protrombotiska sidan.
Figur 2.
Påverkan av antifosfolipidantikroppar på protein C-systemet Antikroppar mot protrombin och b2-glykoprotein I stör bildningen av protrombinaskomplexet. Denna mekanism ligger till grund för fenomenet lupus antikoagulant. Anti-fosfolipidantikroppar orsakar bildning av resistens mot aktiverat protein C på grund av flera mekanismer: försämrad bildning av trombin, en aktivator av protein C (trombinparadox), inaktivering av proteinerna C och S, försämrad trombomodulinfunktion (antikroppar mot trombomodulin), nedsatt APC-enhet på den anjoniska fosfolipidytan.
Tillstånd associerade med låga nivåer av protein C (förvärvad brist) inkluderar:
Terapi med warfarin;
leversjukdom (cirros i levern);
Vitamin K-brist;
Färsk trombos;
Långvarig antibiotikabehandling med otillräckligt matintag;
Metastaserande tumörer;
DIC;
Allvarlig bakterieinfektion i unga år.
Hos vuxna leder förvärvad protein C-brist inte alltid till trombos eftersom andra koagulationsfaktorer ofta är låga även vid dessa tillstånd. Hos barn orsakas förvärvad protein C-brist oftast av en bakterieinfektion, särskilt meningealinfektion, och vid sådana tillstånd är risken för trombos ganska hög.
Protein C-nivåerna är alltid låga hos patienter som tar warfarin. Det finns inget behov av att bestämma nivån av protein C hos sådana patienter. Om kontroll behövs ska warfarin sättas ut 14 dagar före testet. Om risken för trombos kvarstår vid tidpunkten för utsättande av warfarin, bör lågmolekylära heparinpreparat förskrivas. Eftersom protein C produceras i levern har patienter med leversjukdom också låga nivåer av protein C.
Koncentrationen av protein C i plasman hos friska nyfödda är cirka 40 IE/dl. I blodet hos friska vuxna är nivån av protein C normalt 65-135 IE/dL.
Vi tror att bedömningen av protein C-systemet har ett viktigt diagnostiskt och prognostiskt värde för en mängd olika patologiska tillstånd i obstetrisk och gynekologisk praxis. I synnerhet under cirkulationen av antifosfolipidantikroppar och under APS-förhållanden kan bildningen av antikroppar mot alla komponenter i sammansättningen av protein C-systemet (trombomodulin, protein S, protein C) ske; protein C-systemet är nästan alltid skadat hos kvinnor med en homozygot eller heterozygot form av faktor V Leiden-mutation, med ärftlig och förvärvad form av protein C-brist, multipelgraviditet, fosterförlustsyndrom, trombos, tromboembolism, FGR, leversvikt, ovariehyperstimulering syndrom, IVF-fel, septiska tillstånd, septisk chock, etc.
Tyvärr, tills nu, i klinisk och obstetrisk praxis, utvärderas protein C-systemet inte alltid med screeningmetoder, vilket resulterar i otillräcklig information om funktionellt tillstånd hemostas.
Bestämningen av protein C kan utföras med olika metoder:
1) ELISA-bestämning av nivån av protein C (ingen bedömning av funktionell aktivitet).
2) Bestämning av nivån av antikroppar mot protein C.
3) Bestämning av den funktionella aktiviteten av protein C med amidolytiska eller koagulometriska metoder (globalt test). Båda funktionstesterna är baserade på användningen av protein C-aktivator från Agkistrodon contorix gift. Under inverkan av en aktivator aktiveras protein C och orsakar, i närvaro av dess kofaktor S, proteolys av faktorerna Va och VIIIa. Därför, efter tillsats av en aktivator till normal plasma, förlängs koaguleringstiden. Med otillräckliga mängder av protein C, protein S eller APC-R är förlängningen mindre uttalad. Resultaten påverkas av tillstånd som åtföljs av vitamin K-brist (mottagning av indirekta antikoagulantia, obstruktiv gulsot och andra leversjukdomar). Med brist på vitamin K förlorar icke-karboxylerade protein C-molekyler sin antikoagulerande aktivitet, som bestäms av den koagulometriska metoden, men behåller amidolytisk och antigen aktivitet.
I klinisk praxis, i fall av protein C-brist, blev det möjligt att ersätta terapi med protein C-preparat (seprotin, drotrecogin alfa), som har både antikoagulerande och profibrinolytiska effekter (påverkan på hemostassystemet), och antiinflammatoriska och antiapoptotiska effekter (cytoskyddande effekt). Men liten erfarenhet indikerar det kritiska behovet av kontroll av hemostas under terapi.
LITTERATUR
1. Weiler H. Multipelreceptormedierade funktioner av aktiverat protein C. // Hamostaseologie. - 2011. - Vol. 31, nr 3 - s. 185-195.
2. Patracchini P., Aiello V., Palazzi P., Calzolari E., Bernardi F. Sublokalisering av den humana protein C-genen på kromosom 2q13-14 // Hum.Genet. - 1989. - Vol. 81. - S. 191-192.
3. Gusina A.A., Gusina N.B. Genetiska defekter i pro- och antikoagulantproteiner som riskfaktorer för venös trombos. Medicinska nyheter. - 2006. - Nr 9. - S. 10-14.
4. Gorbacheva L.R. Neuroprotektiv effekt av kliniska proteinaser av hemostas: Ph.D. dis. … Dr. Biol. Vetenskaper. - Moskva, 2008. - 49 sid.
5. Spek C.A., Reitsma P.H. Genetiska riskfaktorer för venös trombos // Molecular Genetics and Metabolism. - 2000. - Vol. 71, nr 1-2. - S. 51-61.
6. Larsen T.B., Lassen J.F., Brandslund I., Byriel L., Petersen G.B., Nørgaard-Pedersen B. The Arg506Gln mutation (FV Leiden) among a cohort of 4188 unselected Danish newborns // Thrombosis Research. - 1998. - Vol. 89, nr 5. - P. 211-215.
7. Voetsch B., Loscalzo J. Genetiska bestämningsfaktorer för arteriell trombos // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology - 2004. - Vol. 24, nr 2. - P. 216-229.
8. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. Den cytoprotektiva protein C-vägen // Blod. - 15 april 2007. - Vol. 109, nr 8. - R. 3161-72.
9. Griffin J.H., Mosnier L.O., Zlokovic B.V. Protein C antikoagulerande och cytoprotektiva vägar // International Journal of Hematology. - 2012 apr. - Vol. 95, nr 4. - R. 333-45. doi: 10.1007/s12185-012-1059-0. Epub 2012 5 april.
10. Chen X.D., Tian L., Li M., Jin W., Zhang H.-K., Zheng C.-F. Samband mellan endotelcellsprotein C-receptorgen 6936A/G polymorfismer och djup ventrombos // Chinese Medical Journal. - Jan 2011 - Vol. 124, nr 1. - R. 72-75.
11. Saposnik B., Reny J.-L., Gaussem P., Emmerich J., Aiach M., Gandrille S. En haplotyp av EPCR-genen är associerad med ökade plasmanivåer av sEPCR och är en kandidatriskfaktor för trombos // Blood 15 februari - 2004. - Vol. 103, nr 4. - R. 1311-1318.
12. Makatsaria A.D., Bitsadze V.O. Trombofili och antitrombotisk terapi i obstetrisk praktik. - M.: Triada-X, 2003.
13. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familjär trombofili på grund av en tidigare okänd mekanism kännetecknad av dåligt antikoagulerande svar på aktiverat protein C: förutsägelse av en kofaktor till aktiverat protein C // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993 februari 1. - Vol. 90, nr 3. - R. 1004-1008.
